在最新一代的《生化危机4》中，玩家将扮演《生化危机2》的男主角里恩，里恩在本代中已成为美国政府的顶尖探员，为了执行搜索美国总统女儿的任务，深入欧洲的某个村落，遭遇到整村的狂暴村民，而陷入苦战。《生化危机4》在系统方面，玩家角色的行动也更加的自由，并加入了新的行动按钮，除了原本以刀枪的攻击之外，还可以搭配包括跳跃、翻墙、掀梯、破窗、脚踢...等各种因应状况而生的行动，例如可以手枪射击敌人脚部，让敌人跪倒，再以脚踢的方式打败敌人，或者像是动作电影一般，施展翻墙破窗等矫健帅气的身手。
生化危机4 本作的故事是发生在浣熊市事件结束的6年后，男主角里昂·肯尼迪的身份是美国特工，隶属于总统，他的最新任务是拯救阿什利，也就是总统的女儿，这个时候伞公司已经倒闭了，里昂面对的敌人是一群普通人，但是都被注射了某种特殊的寄生虫，这群人的背后隐藏了某个组织，这个组织绑架阿什利的目的是为了控制美国总统，方法就是给阿什利注射寄生虫，以此来控制她，从而进一步控制美国总统，为组织谋求不可告人的利益。
Resident Evil 4最大的特点就是与背景的交互程度更多，最明显的一点，游戏中的物品相当大一部分不是直接在地图上看得到的，而是贮存在各种容器中，例如木箱、花瓶之中，并且有些物品甚至是在树上的鸟窝里、或者粘在墙上，需要玩家用枪射击才会出现，这些的改变无疑是大大的加强了游戏互动性，玩家不光是走地图杀敌人解谜，还需要观察画面里的一些不引人注意的地方，以免错过了宝物，而且在有些情况下玩家还能跟背景又不一样的互动，例如跳窗、跳楼、将油灯打爆、将梯子踢倒，这些都能让玩家的攻关过程更加有趣。
-与前作相比更加紧张刺激，动作元素显著增加；
-第三人称视角能够令玩家更好地掌握自己的处境，游戏代入感大大增强；
-玩家要用精准的射击来打击敌人，根据射击位置的不同造成的伤害也不同；
-摇晃手机可重新装弹；
-随背景变化而自动弹出的行动按键可以令玩家做出更多复杂的动作，例如爬梯子、装备望远镜以及跳窗等等，操作快捷方便；
-游戏中可解锁佣兵模式，此模式中可继承之前的武器、状态等等。
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